1 國(guó)內(nèi)外研究概述

在過(guò)去的十多年里,抗衰老科學(xué)的焦點(diǎn)日益集中到一組被稱為去乙�；�酶(sirtuins)的系列基因上,人們認(rèn)為這些基因能夠保護(hù)包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的許多生物對(duì)抗衰老的疾病。且研究人員提供了確鑿的證據(jù)證實(shí)了白藜蘆醇(resveratrol)可直接激活去乙�；�酶Ι這種蛋白質(zhì),促使動(dòng)物模型健康和長(zhǎng)壽。此外,研究人員還揭示了這一相互作用的分子機(jī)制,并證明了當(dāng)前在臨床試驗(yàn)中的一類更有效的藥物能夠以相似的方式發(fā)揮作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明,許多分子結(jié)構(gòu)與白藜蘆醇相似的藥物化合物有潛力治療和預(yù)防與人類衰老相關(guān)的疾病。白藜蘆醇能夠影響去乙�；�酶基因表達(dá)sirtuin的活性,且能夠直接活化去乙�；�酶Ι(SIRT1)。

SIRT1可通過(guò)加速線粒體保護(hù)機(jī)體遠(yuǎn)離衰老相關(guān)的疾病。隨著生物體的衰老,線粒體這一細(xì)胞能量電池會(huì)慢慢地停止運(yùn)轉(zhuǎn),SIRT1是通過(guò)給這些細(xì)胞能量電池重新充電,對(duì)生物體延緩衰老產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。在哈佛大學(xué)的研究中,白藜蘆醇還有助于對(duì)抗因?yàn)楦呖�路里飲食所引起SIRT2基因表現(xiàn)方式的改變,使去乙�；�酶Ⅱ(SIRT2)能夠延長(zhǎng)生命的效果。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授David Sinclair說(shuō):“在制藥史上,還沒(méi)有一種藥物能夠像白藜蘆醇那樣以激活SIRT1的方式,使去乙�；�酶Ι這種蛋白質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)速度更快。幾乎所有的藥物都只能夠減慢或是阻斷它們”。以含有白藜蘆醇飼料喂養(yǎng)小鼠,耐力增大兩倍,相對(duì)免受肥胖和衰老的影響。在酵母、線蟲(chóng)、果蠅和小鼠中實(shí)驗(yàn)中,研究人員均證實(shí)白藜蘆醇能延長(zhǎng)壽命。

在過(guò)去的多年來(lái),就白藜蘆醇和相似化合物影響的特異信號(hào)通路引發(fā)了一場(chǎng)激烈的辯論。白藜蘆醇是直接激活了SIRT1還是間接影響?我們需要弄清楚白藜蘆醇發(fā)揮作用的分子機(jī)制。

2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

在自然界中,有三種氨基酸與熒光化學(xué)基團(tuán)相似,其中一種是色氨酸。在火雞肉中富含這種色氨酸分子,它以能夠誘導(dǎo)嗜睡而著稱。當(dāng)研究人員重復(fù)這一實(shí)驗(yàn)時(shí),將底物上的熒光化學(xué)基團(tuán)與一個(gè)色氨酸殘基交換,白藜蘆醇分子再一次能夠激活SIRT1。我們需要確切鑒定白藜蘆醇施壓SIRT1加速器的機(jī)制。研究小組對(duì)大約2000種SIRT1基因突變體表達(dá)的乙�；�酶進(jìn)行了測(cè)試,最終發(fā)現(xiàn)一種突變乙�；�酶完全阻斷了白藜蘆醇的效應(yīng)。這種特異的SIRT1基因突變,導(dǎo)致了由747個(gè)氨基酸殘基組成的SIRT1蛋白酶中的一個(gè)氨基酸殘基發(fā)生置換。研究人員還測(cè)試了比白藜蘆醇效力更強(qiáng)的數(shù)百種分子,發(fā)現(xiàn)所有分子對(duì)于這一突變的SIRT1蛋白酶均沒(méi)有激活效應(yīng)。由此提出了一種白藜蘆醇的作用機(jī)制模型:當(dāng)白藜蘆醇分子與SIRT1結(jié)合時(shí),使SIRT1一個(gè)鉸鏈翻轉(zhuǎn)引起分子變構(gòu),使其變得極度活躍。

盡管這些實(shí)驗(yàn)是在試管中開(kāi)展,一旦研究人員確定加速器踩動(dòng)SIRT1踏板的精確位點(diǎn),找到切斷它的方式,他們就可以在細(xì)胞中測(cè)試他們的想法。他們用加速器無(wú)活力突變體置換肌肉和皮膚細(xì)胞中的正常SIRT1基因�，F(xiàn)在他們能夠在研究中精確測(cè)試藥物,確定它們哪種情況下能夠扭拉SIRT1分子變構(gòu)而發(fā)揮作用,或細(xì)胞中其他成千上萬(wàn)種蛋白中哪一種?。雖然白藜蘆醇和測(cè)試藥物在正常細(xì)細(xì)胞中能夠加速線粒體,但突變細(xì)胞則完全不受影響。

3 結(jié)語(yǔ)

以上這些實(shí)驗(yàn)證明,除了白藜蘆醇直接在細(xì)胞中激活了SIRT1分子,沒(méi)有其他的合理解釋�，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道了白藜蘆醇作用于SIRT1分子的確切位點(diǎn)和機(jī)制,甚至我們可以更好地設(shè)計(jì)SIRT1分子,更精確更有效地觸發(fā)白藜蘆醇的效應(yīng)。