白化病是一組以色素缺失和視力差為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病。根據(jù)色素缺失受累部位可將白化病分為兩類，即眼皮膚白化病(oculocutaneousalbinism，OCA)(色素減少或缺失累及皮膚、毛發(fā)、眼睛)和僅限于眼睛的眼白化病(ocularalbinism，OA)。白化病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)多來自西方人群(以北美和歐洲為主)，總體發(fā)病率約為1∶17000(1∶10000～20000)。非洲一些國家的發(fā)病率可高達(dá)1∶1400，這可能是緣于近親婚配和奠基者效應(yīng)。中國人群白化病的總體發(fā)病率為1∶18000。白化病患者的視覺系統(tǒng)受損，且無法有效修復(fù)或逆轉(zhuǎn)，這是其主要致殘?jiān)�因。白化病視覺系統(tǒng)的缺陷包括視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞色素丟失、視神經(jīng)交叉投射異常、虹膜色素丟失、畏光以及眼球震顫等。白化病具有高度的遺傳異質(zhì)性，現(xiàn)就白化病分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1白化病分子遺傳學(xué)概述

在2013年之前，確定了4個(gè)基因與OCA相關(guān)，并相應(yīng)地命名了4種類型的OCA:TYR(OCA1)、OCA2(OCA2)、TYRP1(OCA3)和SLC45A2(OCA4);1個(gè)基因與OA相關(guān):GPR143(OA1)。除上述非綜合征型白化病外，還有綜合征型的白化病，如Hermansky-Pudlak綜合征(Hermansky-Pudlaksyndrome，HPS)和Chedlak-Higashi綜合征(Chedlak-Higashsyndrome，CHS)，其較OCA或OA更為少見，這類疾病累及除色素細(xì)胞外的其他細(xì)胞，具有更加嚴(yán)重的臨床表型。目前已知9種HPS和1種CHS，其致病基因分別為HPS1(HPS1)、AP3B1(HPS2)、HPS3(HPS3)、HPS4(HPS4)、HPS5(HPS5)、HPS6(HPS6)、DTNBP1(HPS7)、BLOC1S3(HPS8)BLOC1S6(HSP9)和LYST(CHS1)，見表1。2013年以后，發(fā)現(xiàn)C10orf11和SLC24A5的突變也可導(dǎo)致OCA。除此之外，還報(bào)道了一個(gè)致病基因未克隆的OCA位點(diǎn)。從此，OCA位點(diǎn)/類型數(shù)由4個(gè)增加到7個(gè)，白化病相關(guān)基因從15個(gè)增加到了17個(gè)。出于臨床診斷和基礎(chǔ)研究的需要，全球各個(gè)主要白化病研究組達(dá)成共識(shí)，統(tǒng)一命名了新的白化病基因/位點(diǎn)。

2新的白化病基因位點(diǎn):OCA5

2013年，Kausar等研究了一個(gè)巴基斯坦近親婚配的白化病家系發(fā)現(xiàn)，該家系成員的白化病表型與4q24緊密連鎖。該家系的患者具有OCA的臨床表現(xiàn)，包括金黃色頭發(fā)、白色皮膚、眼球震顫、畏光、視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良以及視敏度受損等，上述臨床表現(xiàn)與年齡和性別無關(guān)�；�因定位的連鎖區(qū)間位于第4號(hào)染色體D4S421和D4S2913間，達(dá)3.84Mb，有14個(gè)候選基因，包括溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員(如SLC9B1、SLC9B2、SLC39A8)和溶酶體相關(guān)蛋白(MANBA)。然而，對(duì)這些基因進(jìn)行測序未找到致病突變。因此，仍需進(jìn)一步探索以確定OCA5相關(guān)基因，包括尋找、確認(rèn)更多的OCA5家系，對(duì)整個(gè)OCA5定位區(qū)間的基因組DNA進(jìn)行大規(guī)模平行測序，并在哺乳動(dòng)物中尋找同源性的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，有可能在這些同源性遺傳位點(diǎn)中某些基因已經(jīng)確認(rèn)與色素受損和(或)視覺功能有關(guān)。

3OCA6相關(guān)基因:SLC24A5

2013年，Wei等應(yīng)用大規(guī)模外顯子測序研究OCA家系的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。其鑒定了一個(gè)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員———SLC24A5，該蛋白同時(shí)也是色素細(xì)胞的一個(gè)重要基因，從而確定了一個(gè)新的白化病類型———OCA6。這是最罕見的OCA類型之一，目前僅發(fā)現(xiàn)為數(shù)不多的OCA6患者，其臨床表現(xiàn)為頭發(fā)顏色淺，但隨年齡的增長顏色加深，虹膜透明、畏光，視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良，視敏度下降以及眼球震顫，其不具備所有非綜合征隱性遺傳OCA特征性存在的血小板致密顆粒缺陷。SLC24A5突變?cè)诓煌�人種中均可檢測到，提示突變并不局限于中國人群。值得注意的是，OCA6患者皮膚表型異質(zhì)性很大，毛發(fā)顏色變化也大，從白色到金黃直至深褐色。在斑馬魚、小鼠和人類中均發(fā)現(xiàn)SLC24A5突變與色素變化有關(guān)。斑馬魚的slc24a5突變體被稱為“金色突變體”，其體內(nèi)黑素體的數(shù)量、大小及密度均減少。Slc24a5基因敲除小鼠可見眼白化病和色素減少。SLC24A5基因的一個(gè)單核苷酸多態(tài)(singlenucleotidepolymorphism，SNP)(rs1426654)，在111位密碼子位置編碼丙氨酸或蘇氨酸，歐洲裔美國人中幾乎全部是Thr111，而非洲和亞洲裔人群則是Ala111，提示SNP在決定人類膚色中的重要性。

4OCA7相關(guān)基因:C10orf11

2013年，Grnskov等研究來自丹麥法羅島的DCA家系，其在第10號(hào)染色體上定位的連鎖區(qū)間達(dá)3.5Mb，包含5個(gè)候選基因。測序發(fā)現(xiàn)，C10orf11的一個(gè)無義突變與OCA表型共分離。此外，在一個(gè)立陶宛裔的患者中發(fā)現(xiàn)，C10orf11基因中有1bp的插入突變，患者表現(xiàn)為著色淺，更為明顯的是眼部癥狀，如眼球震顫、虹膜透明、視敏度下降以及視神經(jīng)交叉投射異常，這個(gè)新的OCA類型被命名為OCA7。C10orf11編碼含198個(gè)氨基酸殘基的蛋白，包括3個(gè)富亮氨酸重復(fù)(leucine-richrepeats，LRRs)和一個(gè)LRRC端功能域。含LRRs結(jié)構(gòu)的蛋白功能多樣，包括細(xì)胞黏附和信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞外基質(zhì)組裝、神經(jīng)發(fā)育以及RNA加工等。應(yīng)用免疫組織化學(xué)定位人類胚胎組織中黑素母細(xì)胞和黑素細(xì)胞的C10orf11發(fā)現(xiàn)，C10orf11是從真皮向基膜遷移并最終到達(dá)毛囊和表皮的基底層，而在眼發(fā)育的任何階段均未發(fā)現(xiàn)C10orf11的表達(dá)。通過對(duì)斑馬魚的同源基因進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，c10orf11(mRNA)在遷移的神經(jīng)鞘細(xì)胞中存在表達(dá)。利用嗎啉環(huán)反義寡核苷酸阻斷c10orf11的表達(dá)后，大量已著色的黑素細(xì)胞著色變淺，但這種表達(dá)阻斷在野生型c10orf11可逆轉(zhuǎn)，突變型c10orf11無法逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示，從斑馬魚到哺乳動(dòng)物的進(jìn)化過程中C10orf11保留了其黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)化的功能。

5展望

綜合國外基因診斷中心經(jīng)驗(yàn)，相當(dāng)一部分(大約20%)白化病患者分子診斷不明，即只檢測到一條致病單體或未能檢測到致病突變。其原因一方面可能是發(fā)生在基因非編碼區(qū)域的突變未得以檢測;另外一方面可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的新類型的白化病。已報(bào)道的直接或間接與色素生成相關(guān)的基因數(shù)目已增長到近400個(gè)，接近人類和小鼠基因總數(shù)的2%。然而，這400個(gè)基因中僅確認(rèn)了18個(gè)與白化病相關(guān)，還有大量的白化病基因等待確認(rèn)。新出現(xiàn)的基因組水平大規(guī)模測序也許能發(fā)現(xiàn)更多的白化病相關(guān)基因和相關(guān)突變。

除了上文提到的18個(gè)基因外，Griscelli綜合征(Griscellisyndrome，GS)(有3個(gè)亞型，GS1、GS2和GS3，疾病相關(guān)基因分別為MYO5A、RAB27A和MLPH)有時(shí)也列為綜合征型的白化病，其發(fā)病原因是黑素體轉(zhuǎn)入黑素細(xì)胞缺陷，表現(xiàn)也包括皮膚和毛發(fā)著色淺，但GS并不具備白化病典型的眼部改變，因此，目前主流觀點(diǎn)并未將GS相關(guān)基因列入白化病基因中。隨著白化病相關(guān)基因數(shù)目的增加，白化病也變得更為復(fù)雜，甚至?xí)�挑�?zhàn)過去幾十年一直采用的白化病的臨床定義和特征�；颊咚�表現(xiàn)出的高度臨床異質(zhì)性不禁讓人產(chǎn)生疑問，究竟如何定義“白化病”?真正的色素完全缺失的情況只在OCA1(OCA1A亞型)和OCA4型患者中可見，而OCA4型患者的臨床變異也很大，對(duì)日本人群的研究發(fā)現(xiàn)，其色素相關(guān)表型可以從類似OCA1A到接近正常。其他OCA類型(OCA2、OCA3、OCA5、OCA6和OCA7)以及綜合征型白化病(HPS1-9和CHS1)在著色方面的臨床表現(xiàn)變異非常大。這其中最極端的例子就是OA1，其皮膚和毛發(fā)的表現(xiàn)幾乎與野生型一致，如果不做細(xì)致的眼部檢查，幾乎很難作出診斷。不管白化病遺傳異質(zhì)性有多大，所有類型的白化病或多或少的都有特征性的眼部表現(xiàn)，包括視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良、視覺通路的視神經(jīng)叉投射異常、虹膜透明、畏光以及眼球震顫等。這些眼部改變導(dǎo)致患者視敏度下降和視覺深度受損。

6結(jié)語

色素減少是白化病繼發(fā)的臨床特征，其是白化病的“果”而不是白化病的“因”。因此，白化病的診斷主要依賴特征性的視覺系統(tǒng)改變，并適當(dāng)結(jié)合其他臨床表型(如色素減少)。因此可以設(shè)想，將來新發(fā)現(xiàn)的“白化病”相關(guān)基因，其突變可引起經(jīng)典的視覺系統(tǒng)癥狀，卻不一定有色素方面的改變，幾年前已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)類似患者，這也為尋找新的白化病相關(guān)基因提供了思路。