引言

核酸作為生命大分子物質(zhì)，其中的堿基序列貯存著大量的遺傳信息。堿基序列的改變將會(huì)導(dǎo)致生物體表型性狀的變化。隨著生物技術(shù)的深入研究，研究者們還發(fā)現(xiàn)基因能否表達(dá)還可以通過(guò)DNA、組蛋白或染色體水平的修飾進(jìn)行調(diào)控，最終導(dǎo)致生物體表型性狀的改變，并且這種改變可遺傳到下一代。這種非DNA序列所貯存的遺傳信息能通過(guò)有絲分裂及減數(shù)分裂由親代傳遞給下一代的現(xiàn)象稱為表觀遺傳，而表觀遺傳修飾主要通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA這4種方式來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。同一生物個(gè)體中不同類型細(xì)胞的基因型是相同的，而它們的表型性狀差異卻很大，這種差異可能由外界環(huán)境的變化引起表觀遺傳修飾的不同造成。目前學(xué)者們一般只是通過(guò)傳統(tǒng)指標(biāo)(體重、消化率等)對(duì)表觀遺傳學(xué)有所認(rèn)識(shí)，其確切的分子機(jī)制有待進(jìn)一步的揭示。研究發(fā)現(xiàn)，各種表觀遺傳學(xué)中某一修飾水平被打亂就可能導(dǎo)致基因的表達(dá)異常或沉寂，從而導(dǎo)致機(jī)體的功能障礙或疾病的發(fā)生。在環(huán)境因素相關(guān)的疾病(癌癥、炎癥、代謝性疾病和神經(jīng)疾病等)中表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮重要作用并參與了疾病的發(fā)生及進(jìn)展程度。

現(xiàn)代研究表明，許多疾病的發(fā)生多與表觀遺傳修飾有關(guān)，同時(shí)表觀遺傳修飾下的基因表達(dá)調(diào)控也已成為闡述惡性腫瘤疾病發(fā)生與病理的一個(gè)基本途徑對(duì)于表觀遺傳修飾如何借助環(huán)境因素變化來(lái)引起疾病的發(fā)生進(jìn)行研究，將有助于推動(dòng)表觀遺傳學(xué)的發(fā)展。因此，筆者就表觀遺傳學(xué)主要研究的內(nèi)容及其在相關(guān)疾病中的應(yīng)用進(jìn)行了綜合介紹并予以展望，旨在從分子水平上揭示表觀遺傳學(xué)修飾在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育及人類相關(guān)疾病等許多生命現(xiàn)象中的分子調(diào)控機(jī)制。

1表觀遺傳學(xué)主要研究?jī)?nèi)容

生物體的表型性狀是由基因型和環(huán)境共同決定的。因此，環(huán)境因素的改變將會(huì)影響到后代性狀的改變。環(huán)境因素的改變借助DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA等4種方式進(jìn)行表觀遺傳修飾的調(diào)控，最終達(dá)到生物體表型性狀的改變。

1.1DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferase,DNMTs)的作用下，催化S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)作為甲基供體，將CpG二核苷酸中的胞嘧啶(C)選擇性添加甲基后轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶(5-mC)的一種反應(yīng)。這種反應(yīng)雖未改變核苷酸序列的構(gòu)成，但通過(guò)引起DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，最終調(diào)控生物體的特定基因的表達(dá)。在脊椎動(dòng)物中，甲基基團(tuán)的變化只會(huì)發(fā)生在CpG島區(qū)域，此區(qū)域的胞嘧啶(C)與鳥(niǎo)苷酸含量豐富。在DNA雙鏈中5'-CpG-3'及其互補(bǔ)鏈中的3'-CpG-5'中的C是基因組中維持甲基化的位點(diǎn)。而催化該反應(yīng)的DNMTs主要有4種：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。DNMT1是維持甲基化酶，維持DNA的持續(xù)甲基化狀態(tài)，可使半甲基化的雙鏈DNA變成完全甲基化的雙鏈DNA。DNMT3是重新甲基化酶，通過(guò)識(shí)別特異序列來(lái)識(shí)別DNA，DNMT3A和DNMT3B具有協(xié)同重新甲基化的作用，即催化非甲基化的DNA成為甲基化DNA。DNMT3L雖屬于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶中的一種調(diào)節(jié)酶，但它并不具有甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，其主要作用是調(diào)節(jié)其他甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。持續(xù)的低甲基化狀態(tài)、誘導(dǎo)的去甲基化狀態(tài)和高度甲基化狀態(tài)為真核細(xì)胞內(nèi)3種甲基化狀態(tài)。低甲基化狀態(tài)可致使染色體發(fā)生重組，進(jìn)而引起基因組的不穩(wěn)定現(xiàn)象，如腫瘤的發(fā)生就是通過(guò)基因組不穩(wěn)定現(xiàn)象(基因缺失、易位等)引起的。腫瘤組織中DNA持續(xù)的低甲基化狀態(tài)加速了癌變進(jìn)程。

表觀遺傳調(diào)控異常情況的出現(xiàn)首次是通過(guò)結(jié)腸癌患者的DNA總體水平處于低甲基化狀態(tài)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。原癌基因(c-Jun、c-Myc及c-Ha-Ras)的激活作用同樣也可決定DNA甲基化狀態(tài)。DNA去甲基化分為依賴復(fù)制的被動(dòng)去甲基化和不依賴復(fù)制的主動(dòng)去甲基化2種方式，而兩者的作用機(jī)制不盡相同。此外，高度甲基化發(fā)生于特定的某一基因。細(xì)胞CpG島通常處于非甲基化或者低甲基化狀態(tài)，若發(fā)生高甲基化則會(huì)抑制某一基因的表達(dá)，隨后導(dǎo)致蛋白表達(dá)的異常。而腫瘤抑癌基因發(fā)生高度甲基化時(shí)可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默，最終使等位基因缺失或突變。

1.2組蛋白修飾

組蛋白不僅作為真核生物染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)蛋白，還能作為基因表達(dá)調(diào)控的主要樞紐。目前，組蛋白特定位點(diǎn)的甲基化/去甲基化、乙�；�/去乙酰化修飾屬于研究最多的組蛋白翻譯后表觀遺傳修飾類型。如組蛋白N端無(wú)序結(jié)構(gòu)域中賴氨酸部位的乙�；�化、甲基化、泛素化和小分子泛素蛋白修飾、精氨酸殘基部位的甲基化和去氨基修飾、脯氨酸的異構(gòu)化和谷氨酸-聚-ADP的核糖基化修飾以及絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化修飾均為組蛋白翻譯后化學(xué)修飾。不同的組蛋白氨基端修飾的組合方式構(gòu)成了“組蛋白密碼”，極大擴(kuò)增了遺傳密碼的信息量。組蛋白折疊基序常位于C端，而組蛋白尾常位于N端(但在組蛋白H2A則處于C端)并且約占全長(zhǎng)的25%，它還能與DNA、調(diào)節(jié)蛋白和酶等相互作用，這個(gè)結(jié)構(gòu)域的第15~38個(gè)氨基酸殘基可以發(fā)生大部分的組蛋白翻譯后修飾。此外，組蛋白尾在染色質(zhì)組裝及凝聚成高度有序結(jié)構(gòu)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而DNA復(fù)制、重組和轉(zhuǎn)錄與染色質(zhì)的凝集程度有關(guān)。

組蛋白修飾最直接的作用是調(diào)控基因表達(dá)，最終導(dǎo)致生物體表型性狀的改變。如組蛋白甲基化多導(dǎo)致基因沉默，去甲基化則相反;乙�；�一般能激活轉(zhuǎn)錄，去乙�；瘎t相反。除此之外，在組蛋白的甲基化與乙�；�之間可產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。如組蛋白去乙�；�酶HDACK對(duì)免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生影響;H3K4me3、H3K9me2對(duì)調(diào)控記憶的形成具有重要作用，并且X染色體失活、基因組印記及異染色質(zhì)的形成與H3K甲基化有關(guān);H3乙�；�除了參與炎癥反應(yīng)外，還能對(duì)依賴ATP的染色質(zhì)重塑通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控進(jìn)行調(diào)控。H2A、H2B泛素化對(duì)DNA損害有直接關(guān)聯(lián)性;而H3S28磷酸化與H3K27乙�；�不僅能激活轉(zhuǎn)錄，還能拮抗聚梳基因polycomb沉默。此外，磷酸化作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的部分，能與表觀修飾互相作用，共同參與細(xì)胞分裂乃至影響到細(xì)胞周期。

1.3染色質(zhì)重塑

導(dǎo)致染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和位置在整個(gè)細(xì)胞分裂周期中發(fā)生改變的過(guò)程，即染色質(zhì)重塑。染色質(zhì)重塑與部分依賴能量供給的組蛋白修飾相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致許多蛋白-蛋白及蛋白-DNA之間的關(guān)聯(lián)受到破壞。染色質(zhì)重塑在發(fā)生時(shí)，在核小體連接處染色質(zhì)絲由密集狀態(tài)到染色質(zhì)疏松狀態(tài)，能使啟動(dòng)子區(qū)中的順式作用元件得以暴露，為轉(zhuǎn)錄因子與順式作用元件結(jié)合提供了盡可能接觸的空間。2種蛋白復(fù)合體(ATP依賴型核小體重構(gòu)復(fù)合體和組蛋白修飾復(fù)合體)介導(dǎo)染色質(zhì)重塑過(guò)程，前者可以通過(guò)水解作用對(duì)核小體的構(gòu)型產(chǎn)生影響，后者可以催化核心組蛋白N端尾部的共價(jià)修飾(賴氨酸和精氨酸的甲基化、賴氨酸的乙�；�及泛素化、谷氨酸的多聚ADP核糖基化等)。染色質(zhì)重塑的發(fā)生還可以通過(guò)組蛋白修飾酶的作用破壞核小體之間以及組蛋白尾部與基因組DNA之間的相互作用而引起;另外，經(jīng)過(guò)修飾的組蛋白作為染色質(zhì)特異位點(diǎn)的標(biāo)志，為高級(jí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的組織者及與基因表達(dá)相關(guān)的蛋白提供識(shí)別位點(diǎn)。所有ATP依賴型核小體重構(gòu)復(fù)合體都含有ATPase亞基，根據(jù)亞基的同源性可分為：SWI/SNF、ISWI、CHD、INO80、Rad54亞家族。釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)中發(fā)現(xiàn)的酵母交換型轉(zhuǎn)換/蔗糖不發(fā)酵復(fù)合物(Yeastmating-typeswitching/sucrosenon-fermenting,SWI/SNF)是第一個(gè)被確認(rèn)的ATP依賴的重塑復(fù)合體。

1.4非編碼RNA

非編碼RNA(noncodingRNA,ncRNA)定義為不能翻譯為蛋白質(zhì)的功能性RNA分子，有看家ncRNA和調(diào)控ncRNA之分。其中具有調(diào)控作用的ncRNA又可分為：短鏈ncRNA和長(zhǎng)鏈ncRNA。研究發(fā)現(xiàn)基因在表達(dá)時(shí)輸出的轉(zhuǎn)錄本中，蛋白的編碼RNA數(shù)量不足1.5%，剩下的是ncRNA�？梢钥闯�，ncRNA在調(diào)控基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮很大作用。miRNA是長(zhǎng)約21~25核苷酸的單鏈RNA，其中50%定位于易發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的染色體區(qū)域。其生物合成過(guò)程中經(jīng)歷了3種形式的變化：pri-miRNA(長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄物)、pre-miRNA(約70nt)、成熟的miRNA，最終變?yōu)槌墒靘iRNA而發(fā)揮功能。miRNA可能通過(guò)2種方式抑制mRNA翻譯成蛋白質(zhì)：一種是miRNA作為mRNA的直接補(bǔ)充序列，兩者結(jié)合后通過(guò)RISC復(fù)合體將其降解：一種是miRNA與mRNA序列不相匹配，miRNA通過(guò)部分結(jié)合于mRNA的3'末端來(lái)抑制翻譯不能進(jìn)行。另外，miRNAs與腫瘤的表觀遺傳學(xué)進(jìn)程密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞中miRNAs表達(dá)水平的異常變化可能直接影響腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡。siRNA來(lái)源于長(zhǎng)的雙鏈RNA分子，經(jīng)Dicer酶剪切為21~25核苷酸的雙鏈RNA片段，裝載至AGO蛋白而發(fā)揮作用。近年來(lái)研究表明，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中siRNA能介導(dǎo)DNA甲基化和組蛋白修飾，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄基因沉默。

2表觀遺傳學(xué)與相關(guān)疾病

生物個(gè)體的表現(xiàn)型不僅取決于基因本身，還取決于外界環(huán)境改變條件下的表觀遺傳修飾。而表觀修飾過(guò)程中基因錯(cuò)誤地表達(dá)，會(huì)引起生物體代謝功能異常和各種疾病的發(fā)生，如癌癥、阿爾茲海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等。因此，適當(dāng)?shù)膶?duì)表觀遺傳修飾進(jìn)行調(diào)節(jié)將對(duì)于不同疾病的及時(shí)診斷和治療提供重要的理論支撐。隨著表觀遺傳學(xué)研究不斷深入，正確認(rèn)識(shí)各種疾病與外界環(huán)境變化所引起的表觀修飾之間的聯(lián)系具有深遠(yuǎn)影響。

2.1表觀遺傳學(xué)與腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，由原癌基因的活化和抑癌基因的滅活所引起的細(xì)胞惡性的改變是腫瘤發(fā)生的核心生物學(xué)過(guò)程。其中，DNA甲基化異常、組蛋白修飾、非編碼RNAs、染色質(zhì)重塑均與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。DNA甲基化時(shí)導(dǎo)致的基因轉(zhuǎn)錄沉默會(huì)使抑癌基因、DNA修復(fù)基因等功能喪失，最終導(dǎo)致生長(zhǎng)的細(xì)胞正常分化失調(diào)以及DNA損傷不能修復(fù)改善，這在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起到了不容忽視的作用，如眾多惡性腫瘤(胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌等)都不同程度地至少存在一個(gè)腫瘤抑制基因CpG島發(fā)生甲基化。當(dāng)然，也不排除DNA甲基化在一些特殊的啟動(dòng)子里能獲得。在正常生物體中，甲基化的缺失或者獲得，均不同程度上影響到基因功能的喪失，最終導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中功能的失調(diào)和失衡。Schulz等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌與基因組低甲基化有關(guān)，并且染色體的不穩(wěn)定性也與基因組低甲基化相關(guān)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與組蛋白修飾的異常也密切相關(guān)。目前，組蛋白H3、H4的乙�；�和甲基化修飾研究較為集中。Lee等報(bào)道稱，在胃癌中抑癌基因Runx相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子3基因的表達(dá)抑制是由組蛋白位H3第9位賴氨酸殘基高甲基化和組蛋白H3的低乙酰化導(dǎo)致的。林剛等報(bào)道提高組蛋白H3第3位精氨酸殘基甲基化水平可抑制抑癌基因表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。Widschwendter等報(bào)道DNA甲基化對(duì)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后監(jiān)測(cè)影響較大。因此，深入研究腫瘤形成過(guò)程中發(fā)生的表觀修飾變化，將對(duì)腫瘤的發(fā)生及早期診斷意義重大。同時(shí)腫瘤發(fā)生前期可表現(xiàn)DNA的高度甲基化，利用先進(jìn)的甲基化狀態(tài)檢測(cè)技術(shù)對(duì)腫瘤的早期診斷頗有意義。

2.2表觀遺傳學(xué)與阿爾茲海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，以神經(jīng)元減少、老年斑形成及神經(jīng)原纖維纏結(jié)等為特征，是老年癡呆癥的最常見(jiàn)原因。遺傳和環(huán)境等因素的相互作用會(huì)改變基因的表達(dá)以及上調(diào)多種信號(hào)傳遞過(guò)程中的變化，如β淀粉樣肽(β-amyloidpeptide,Aβ)的沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥、氧化應(yīng)激、血管因素及細(xì)胞凋亡周期異常等，均是導(dǎo)致AD病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變的因素�，F(xiàn)代研究表明，基因與環(huán)境之間的相互作用在引起AD發(fā)生及病理變化中起到了關(guān)鍵性作用。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)改變、毒素產(chǎn)生、周?chē)�環(huán)境變化及人類的生活行為，均可以在不改變基因組序列的前提下使基因表達(dá)發(fā)生改變，即表觀遺傳修飾水平的改變導(dǎo)致生物體表型性狀的改變。DNA甲基化在阿爾茲海默病的發(fā)病中扮演重要的角色。葉酸作為重要的甲基供體，對(duì)表觀遺傳中DNA甲基化修飾具有重要作用。葉酸的缺乏將會(huì)降低生物體基因組中DNA甲基化水平，而葉酸的適當(dāng)添加則會(huì)提高部分DNA甲基化水平。

研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白前體(APP)基因、β-分泌酶(BACE)基因和早老素1(PS1)基因均存在可以調(diào)控的CpG甲基化位點(diǎn)，這將對(duì)AD疾病的發(fā)生發(fā)展有影響�；铙w試驗(yàn)表明，在APP過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠飲食中缺乏葉酸，會(huì)使BACE及PS1基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)Aβ沉淀增加，最終導(dǎo)致認(rèn)知性缺陷[69]。在AD病理過(guò)程中，Aβ可以介導(dǎo)組蛋白乙酰化。神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)Aβ處理后，H3乙�；�水平增加明顯。

2.3表觀遺傳學(xué)與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是因體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常所引發(fā)的心血管疾病。研究表明，DNA甲基化修飾、組蛋白翻譯后修飾和非編碼RNA的行為都會(huì)影響AS的病程。DNA低甲基化不僅能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖及纖維沉積，還能使參加免疫和炎性反應(yīng)的外周血細(xì)胞快速增殖，最終導(dǎo)致了AS的發(fā)生。在AS發(fā)生過(guò)程除導(dǎo)致整體基因組的甲基化水平降低外，異常的高甲基化可存在于部分特定基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島。如血管內(nèi)物質(zhì)(超氧化物歧化酶、雌激素受體α和內(nèi)皮一氧化氮合成酶)的基因啟動(dòng)子區(qū)能出現(xiàn)高度甲基化狀態(tài)，這些“好”基因的啟動(dòng)子附近的CpG高度甲基化與相應(yīng)基因編碼產(chǎn)物表達(dá)水平降低有關(guān)。Leader等研究表明，重度AS患者ERA基因甲基化程度較健康對(duì)照組明顯升高，進(jìn)而使血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖及ERA蛋白表達(dá)降低，最終形成動(dòng)脈硬化。組蛋白修飾酶的抑制性物質(zhì)存在于部分天然食物中，如在花椰菜中的蘿卜硫素起到組蛋白去乙酰化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的作用。另外，蘿卜硫素能作為抗氧化劑對(duì)Nrf2途徑間接進(jìn)行表觀遺傳修飾的調(diào)控，類似的還有姜黃素及原兒茶醛。其中，給予小鼠0.4%的姜黃素，經(jīng)4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅能減少動(dòng)脈粥樣硬化的損傷，還能誘導(dǎo)細(xì)胞黏附、內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移等有關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。

2.4表觀遺傳學(xué)與糖尿病

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的以高血糖為特征的糖代謝性紊亂性疾病。臨床上，常見(jiàn)I型糖尿病和II型糖尿病(typeIIdiabctesmellitus,T2DM)，前者患者需要定期注射胰島素來(lái)降低體內(nèi)血糖水平;后者特點(diǎn)是有更明顯的遺傳基礎(chǔ)，成年人發(fā)病率較高、發(fā)病機(jī)制主要表現(xiàn)為胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。研究發(fā)現(xiàn)T2DM的組織細(xì)胞中胰島細(xì)胞的分化發(fā)育、胰島細(xì)胞程序化死亡的減緩以及胰島素基因表達(dá)的調(diào)控等諸多方面均與表觀遺傳修飾改變有關(guān)。生物體DNA甲基化的發(fā)生易受食物中甲基供體(蛋氨酸、葉酸及膽堿等)的影響;甲基供體的缺乏可能誘導(dǎo)生物體內(nèi)肝臟脂肪沉積及胰島素抵抗的發(fā)生。Ling等報(bào)道，在T2DM患者胰島中PPARGC1A基因啟動(dòng)子的DNA高甲基化將會(huì)導(dǎo)致PPARGC1A基因mRNA表達(dá)量降低及胰島素分泌減少，說(shuō)明表觀遺傳修飾因素在胰島中PPARGC1A基因的表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮作用。同樣，組蛋白修飾在胰島分泌過(guò)程中也參與調(diào)控作用。Chakrabarti等研究發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾能參與胰島素基因表達(dá)的調(diào)控。Francis等曾報(bào)道稱胰腺-十二指腸同源盒因子1(pancreaticduodenalhomeobox-1,PDX-1)可以對(duì)胰島素基因啟動(dòng)子區(qū)的H3、H4乙�；�和H3K4甲基化水平具有維持作用。

3總結(jié)與展望

綜上所述，表觀遺傳學(xué)不僅豐富了“中心法則”，還成為聯(lián)系基因和表型之間的一個(gè)紐帶。目前，表觀遺傳修飾水平的改變主要通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA等4種方式來(lái)調(diào)控生物體的基因表達(dá)，最終影響到表型性狀的改變。雖然對(duì)這4種主要因素將如何影響表觀遺傳修飾有了一定的認(rèn)識(shí)，但它們之間是否是獨(dú)立影響還是互作影響研究的還不深入，還需要更進(jìn)一步的研究。

此外，當(dāng)外界環(huán)境發(fā)生改變時(shí)將會(huì)對(duì)表觀遺傳修飾水平發(fā)生改變，進(jìn)而引起疾病的發(fā)生發(fā)展。表觀遺傳學(xué)的研究對(duì)復(fù)雜疾病發(fā)生雖有一定認(rèn)識(shí)，但疾病的發(fā)生是綜合作用的過(guò)程，表觀遺傳修飾作用與其他致病因素協(xié)同作用仍需進(jìn)一步研究，其具體作用機(jī)理也有待于深入研究。因此，表觀遺傳對(duì)于生物表型整體的影響是不可忽視的，系統(tǒng)和深入地研究表觀遺傳學(xué)有利于揭示生物的生長(zhǎng)、發(fā)育和人類疾病等許多生命現(xiàn)象的本質(zhì)。